谷胱甘肽化学致癌物的始发阶段主要涉及细胞内各种分子反应，促癌阶段则表现为各种形式的“癌前”病变。以Solt和Farber的肝癌和肝脏癌前病变模型的形成过程为例，对大鼠先给予二乙基亚硝胺，然后给予乙酰胺基芴(acetyl—aminofluorence)，3一14天(以抑制正常肝细胞的生长)，而后做部分肝切除或给予四氯化碳，以刺激肝细胞的生长，在此过程中产生增生性肝结节(hyperplasticlivernodules)，为癌前病变。数周后大部分病灶消退并分化为正常肝组织，一部分病变维持癌前期，并发展为肝癌。癌前病变指的是在细胞癌变之前，出现在靶器官的某些肿瘤标志酶在免疫组织化学上发生改变的酶变灶(enzyme-alteredfoci)和增生性结节(hyperplasticnodules)124)，前者是一种仅有酶学改变而没有形态学变化的单个细胞或细胞群体。GST-p(与GST—x同属胎盘型GST)作为大鼠肝脏癌前病变标志酶的重要意义在于，用免疫组化方法在形态学改变之前能早期发现“酶变灶”或“酶变细胞”，这对肿瘤早期诊断提供了重要的酶学指标。据Sato等：2‘’的研究，在大鼠肝脏化学致癌初期，注射二乙基亚硝胺(DE—NA)(剂量200mg／kg)后l一2周，出现由单个或3—5个GST—P阳性细胞构成的“微小酶变灶"(enzyme—alteredminifoci)。这种酶变细胞与致癌剂(DENA，黄曲霉素B真等)的剂量呈正相关。给大鼠注射致癌剂后4—48h，在肝脏已出现GST-o阳性细胞，但是如果给予苯巴比妥等促癌剂时，却看不到这种细胞的出现。因此，这种酶变细胞可被看做是“启动细胞”(initiatedcell)[24，25)，伊东等[26~30]利用GST-p作为大鼠肝脏癌前病变标志酶的这一特性，建立了检测新的致癌剂和致癌修饰剂的新方法，以判定各种化合物是否具有致癌性。左瑾等‘；1)依照Solt—Farber法诱导大鼠肝“癌前病变”，发现癌前病变组与再生肝组GST活性升高，癌前病变组有pI＝6．8的GST同工酶表达，而在再生肝和正常肝则无。认为pI＝6．8的GST是DENA诱导癌前病变的标志酶。诸亚君等L3：，用生物素亲和酶联免疫吸附法(BA—ELISA)检测启东市肝癌高发区不同人群GST的总活性，发现启东正常人群高于北京地区正常人群(0．66土0．54ng／ml和0．36土0．37ng／m1)，启东肝癌高发人群肝癌家族、HBsAg携带者和AFP低持续阳性者血清中GST水平分别为1．25士1．46ng／m1，1．43土1．44ng／ml，2．8l士1．76ng／m1。均高于正常人群，反映他们的肝脏受到一定损伤。其中AFP低持续阳性组GST水平最高，这可能和癌前病变有关。57例肝癌患者GS丁水十为3．08土3．35ng／ml，提示在肝癌高发区GST检测可作为反映肝功能损伤及预测肝癌的一个新的生化指标。以上资料显示启东正常人群在致癌因子如黄曲霉素、乙肝病毒、水污染等作用下造成机体肝脏解毒功能普遍高于北京人群。黄曲霉毒素：(AFB真)经细胞色素P4s，同工酶代谢形成DNA结合代谢物AFB真—环氧化物(AFBl—epoxide)Is3)，与DNA进行多位点结合飞4)，产生序列特异性的DNA复制阻断c35)。AFB：—DNA加合物水平与其致癌性呈正相关L3引。最近报道大鼠GST—弘可有效地催化AFB,—环氧化物与GSH结合，而GST—n则作用较／j5137]。越来越多的证据显示AFBx—环氧化物失活的主要通路是通过与GSH的结合c3s，s9)。由于AFB：的靶器官是肝脏，而肝脏的GST—弘呈多态性，提示GST-tx可能在AF凰致肝癌的过程中起重要的调节作用。Liu等报道[40]GST—弘可显著抑制AF真—DNA加合物的形成，认为GST-tx可作为AFB真致肝癌的易感性指标，并且发现外周血淋巴细胞的GST-~活性与肝脏的活性呈正相关，可代表肝细胞的GST-~的水平用于易感性检测。有报道显示GST—弘缺如的个体似乎易患肺癌c41)。GST—P可作为吸烟者中肺癌易感性指标‘，21。在胆囊癌、喉癌亦显示同样结果L13)。肺癌患者中P4solA：等位基因缺失和无效GST—弘基因型组合发生率比其他组合高5．8—9。1倍c44)。Roots报道[4si应用PCR和RELP(限制性片段多态性)分析检测肺癌患者P4soⅡD。、GST—弘和芳胺乙酰转移酶(arylamineN—acetyltransferase)的基因突变情况，显示GST—弘表型缺如。而GST以CDNB为底物进行活性检测在肺癌易感性检测中则无意义146)。Schneider等c4，，认为摄入动物脂肪增加结直肠癌发病风险，因素之一是因为结肠上皮内的GST酶受抑制，使诱变物不能被代谢解毒，而在结肠内停留时间过长。抑制GST活性的物质主要是消化脂肪时产生的二级胆汁酸(石胆酸)，有证据显示癌肿的发生与粪液中的石胆酸相关。上述研究表明GST在肿瘤发生过程中起重要作用。GST活性增加能提高机体解毒功能，以阻断肿瘤的生成。Morel[4sI等报道用苯巴比妥(PB)、3—甲基胆葱(3—MC)、l，2—二硫杂环戊二烯—3—硫酮(1，2-dithiole—3—thione，D3T)及其代谢产物ohipraz(OPZ)作用于人原代培养肝细胞，发现这二种化学物可明显诱导肝细胞GSTmRNA，其中主要是升高GST—9mRNA，以DsT和OPZ诱导最强。另有实验显示，OPZ在不同的动物诱癌模型中可阻断化学诱癌过程，包括黄曲霉毒素(AFB㈠诱导的大鼠肝癌‘+9)。据悉，美国正在进行OPZ的一期临床试验，探讨其低剂量长期应用的毒性及药代动力学rs叫。因为有了有效的生化标记酶GST，在暴露于AFBl的高危人群及原发性肝癌中，应用OPZ进行预防时可以作为效果评价指标rsl)。近来进行GST—。及弘研究时，都是以AF耳的终末致癌代谢物AFB真—环氧化物作底物的，为应用OPZ进行阻断提供了有力证据L52)。(二)人类肿瘤组织中的谷胱甘肽S—转移酶表达 许多原发性肿瘤组织中GST活性比正常组织高5一lo倍，其活性的70％一90％以上是由于GST—冗活性增高所致。而正常组织(胃、肾、肝)中呈高水平表达的GST-a在肿瘤组织中明显下降主3i。GST—冗在一些肿瘤组织中的过表达可能是这种同工酶的细胞克隆增殖的结果，尤其在胰腺癌，无论是起源于导管还是腺泡，均表现为GST—x的强表达而不是GST—a[s4]。有关GST-~胚胎发育方面的工作，显示人类胎肝等组织GST—x呈高度表达，到后期则下降。所以肿瘤组织GST—冗升高可能是肿瘤组织胚胎化的改变。总之，GST-Tr与其他GST同工酶相比个体差异较小，而且几乎所有的组织均有表达，提示此型酶有重要的基本功能。Cowell等is‘’分析GST-Tr基因启动区有一与病毒和细胞基因ras和佛波酯(phorbolester)反应：陆有关的主要片段到目前为止，用免疫组化方法证明GST-~r含量显著增高的人类肿瘤有胃癌及其癌前病变Is?，s8)、大肠癌‘s5-‘¨、肺癌[62~66]、宫颈癌及其癌前病变[67．68]、食道癌‘‘9，yo)、胰腺s3)、恶性黑色素瘤‘e91等。肝癌患者中，虽有GST—x上升的病例，但是从组织学检查结果来看，大部分是由于大肠癌、胃癌、胆囊癌等消化道癌的肝转移所致，在胆管型肝癌呈强阳性表达I；2)。在这一点上GST—丌与GST-P不同，后者是大鼠原发性肝癌和癌前病变的良好标志酶用免疫组化方法探索肿瘤组织中GST—丌的表达情况表明，子宫颈部的鳞状上皮细胞不表达GST—，r，然而从轻度到中度及重度异型上皮中GST—n的表达率达了o％，当病变进一步发展成为上皮内癌、进行性癌时，GST—n的表达率高达80％，在重度异型上皮及上皮内癌中GST—丌的表达不仅在胞浆里，连核质也被染色r‘门。但也有人认为[683在“正常”上皮和与癌变无关的良性病变中GST—丌亦呈阳性，所以GST-~r不能作为宫颈癌的肿瘤标志酶。大畅息肉中约50％病例呈GST-x弱阳性，大肠癌中约有90》；病例呈GST—x阳性(其中包括·60：《呈强阳性)rs9)。尹宗柱等L5s’对24例大肠癌(包括结肠癌和直肠癌各12例)组织进行检测，GST—x阳性率达91．7》《(抗生物素蛋白一生物素一过氧化物酶复合物技术，avidin—biotin—peroxidase complex，ABC法)。据Tsutsumi等c’d·报道，在高分化与中分化胃癌组织中，GST—x阳性率分别为95％和100％；尹宗柱等[ssi报道胃癌组织中GST—冗阳性串达90％，其中高分化与中分化腺癌的GST-Tr阳性率达96X，与前者结果相近，并且在癌前病变的肠化生及不典型增生中GST—冗阳性率达85％一100％。金海玲等‘；叫检测75例食管癌、82例食管上皮异型增生、59例正常食管上皮中的GST—冗活性，结果食管癌90．6》《阳性，异型增生73．2％阳性。荣本(Eimoto，H)等[75,62~66]用免疫组化法检测肺癌组织中GST—丌的表达情况，鳞癌93．5％一100％阳性；腺癌70％一80％阳性；小细胞癌呈阴性。提示GST—，(可作为肺鳞癌的较好标志酶。而Howie等‘’‘’用放射免疫分析测定支气管肺泡冲洗液的GST同工酶，发现12例肿瘤患者可疑患肺癌侧(以后证实是支气管肺癌)的GST—。，GST—丌均比健侧高。并且GST—。